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编者按：乙型肝炎病毒（HBV）感染是一个全球性的公共卫生问题，每年近百万人因HBV感染导致的肝衰竭、肝硬化或肝细胞癌等相关疾病而离世。功能性治愈（FC）成为当前慢性乙型肝炎（CHB）治疗的重要目标。近年来，肠道微生物群在慢性肝病中的作用逐渐受到关注，成为研究的新热点。一项发表于Hepatology International的最新研究探讨了肠道微生物群与CHB FC之间的关系，通过比较FC患者与不同HBV DNA滴度患者的肠道微生物群组成，以及利用细胞培养生成的HBV（HBVcc）模型评估SCFAs的抗病毒效果，为CHB的治疗提供了新视角。

（图形摘要）

本研究纳入了70例HBeAg阴性的CHB患者，根据HBV DNA滴度分为三组：FC组（n=18，HBV DNA和HBsAg均不可检测）、低滴度组（LT组，n=40，HBV DNA＜3.3 log IU/mL，不论HBsAg水平如何）以及高滴度组（HT组，n=12，HBV DNA≥3.3 log IU/mL，不论HBsAg水平如何）。此外，本研究还纳入了8名健康志愿者作为对照组（CT组）。

在FC组中，HBsAg和HBV DNA均不可检测。LT组患者的中位HBsAg和HBV DNA水平低于HT组。FC组患者的中位年龄显著高于HT组（P＜0.05）。FC组的ALT和Alb水平显著低于HT组（ALT，P＜0.001；Alb，P＜0.05）。FC组和LT组的HBcrAg水平均不可检测。各组间在糖尿病、益生菌使用或质子泵抑制剂使用方面无显著差异，这些因素可能影响肠道细菌群落（表1）。

表1. 患者基线特征

（源自文献）

研究首先比较了FC组、LT组和HT组的肠道微生物群多样性。结果显示，三组之间的α多样性和β多样性均无显著差异（图1）。

图1. FC中肠道微生物群的多样性

（源自文献）

肠道微生物群落的差异

研究者使用LEfSe分析了FC组与LT组和HT组之间肠道微生物的相对丰度。在FC组与LT组的比较中，LT组有7种细菌显著富集，而FC组有9种细菌显著富集（图2a）。在FC组与HT组的比较中，HT组有5种细菌显著富集，而FC组有11种细菌显著富集（图2b）。在鉴定出的细菌中，研究者进一步关注了那些随着疾病状况改善而逐渐增加的细菌，特别是Clostridium bartlettii、Genus Butyricimonas、Coprococcus catus、Bifidobacterium breve和Genus Campylobacter。

图2. FC和肝炎患者体内微生物丰度分析

（源自文献）

与FC相关的肠道微生物

研究者进一步比较了FC组、LT组、HT组和CT组中这五种细菌的丰度。结果显示，FC组中这些细菌的丰度高于HT组，并且在CT组中也保持较高水平（图3）。在这五种细菌中，有三种（Genus Butyricimonas、Coprococcus catus和Bifidobacterium breve）已知能产生短链脂肪酸（SCFAs），特别是丁酸。基于此，研究者推测丁酸的产生可能与FC存在相关性，进而评估了包括丁酸在内的SCFAs对HBV生命周期的影响。

图3. 与FC相关的肠道微生物群

（源自文献）

SCFAs对HBV生命周期的影响

在细胞培养实验中，研究者评估了不同浓度SCFAs对HBVcc感染细胞中HBsAg产生的影响。研究结果显示，1.0 mM的丁酸钠可将HBsAg的产生量降低至对照组的60%左右，而丙酸钠亦展现出一定的抗HBV活性，但其效果弱于丁酸钠。此外，SCFAs在HBV感染后给药时展现出最为显著的效果，表明SCFAs可能通过抑制HBV的产生过程而非感染过程来发挥其抗病毒作用。

进一步分析揭示，丁酸钠可能通过抑制SIRT-1的表达来抑制HBV的复制。SIRT-1属于Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶，已有报道指出，其表达水平的降低能够抑制HBV的复制过程。此外，丁酸钠还可能通过促进Treg细胞的分化抑制肠道炎症，从而间接地对HBV的感染过程产生影响。

研究者说

FC患者的肠道微生物群中富含能够产生SCFAs的细菌。这些细菌可能通过分泌丁酸等SCFAs来抑制HBV的复制，进而促进FC的实现。这一发现为CHB的治疗提供了新视角和策略，即通过调控肠道微生物群增强宿主的抗病毒能力。

然而，本研究样本量相对较小，需要更大规模的研究来进一步验证这些发现。其次，本研究主要聚焦于肠道微生物群与FC之间的关联性，而肠道微生物群如何具体影响HBV感染的机制仍需深入探讨。此外，尽管SCFAs在体外实验中展现出了显著的抗HBV效果，但其在体内环境中的实际作用效果仍需通过临床试验来验证。

尽管如此，本研究仍为CHB的治疗提供了新的思路和方向。通过调控肠道微生物群来增强宿主的抗病毒能力，有望成为一种创新的治疗策略，特别是在那些对传统治疗方法反应不佳的患者中。未来的研究可以进一步探索不同饮食、益生菌等对肠道微生物群结构的影响，以及这些干预措施对CHB患者治疗效果的潜在益处。

原文链接：Honda, T., Ishigami, M., Ishizu, Y. et al. Gut microbes associated with functional cure of chronic hepatitis B. Hepatol Int (2025).
https://doi.org/10.1007/s12072-025-10776-9

来源：《国际肝病》编辑部