李凌华教授团队综述丨HBVHIV合并感染的临床管理与治疗今日头

知行看点 2025-02-26 热点资讯 7 次浏览 0个评论

编者按

在《感染性疾病与免疫（英文）》2025年第1期中，广州医科大学附属市八医院李凌华教授团队发表了题为“Co-infection with hepatitis B and human immunodeficiency virus: epidemiology, pathogenesis, and treatment”的综述，回顾了乙型肝炎病毒（HBV）/人类免疫缺陷病毒（HIV）合并感染的流行病学现状，阐述HIV对于HBV自然病程的影响和潜在机制，并介绍HBV/HIV合并感染的治疗手段、原则、药物选择和疗效，并展望了乙肝治愈潜在策略和方向。

HBV/HIV合并感染的筛查与监测

鉴于HIV患者更易发生慢性HBV感染以及HBV/HIV合并感染者更高的肝脏相关并发症风险，因此应对HIV感染者进行HBV感染的筛查。此外，在启动ART前，HBV感染者应检测HIV抗体。美国肝病研究学会建议对HIV患者进行HBsAg、乙肝核心抗体（抗-HBc）和乙肝表面抗体（抗-HBs）筛查。HBsAg阳性个体应筛查HBV DNA水平，以评估HBV复制程度，包括HBeAg和乙肝e抗体（抗-HBe）。HIV阳性、抗-HBc阳性但HBsAg阴性的患者，如果转氨酶升高，应检测HBV DNA和HBsAg，以确认或排除隐匿性HBV感染。

HBV/HIV合并感染者应每3至6个月定期监测丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、血清白蛋白、HBsAg、HBeAg、抗-HBs、抗-HBe、抗-HBc、血清HBV DNA、肝脏超声和无创肝纤维化测量。鉴于血清学逆转和HBV再激活与CD4+ T淋巴细胞计数降低相关，有必要对HIV患者进行定期的HBV血清学和病毒学检测。此外，在合并感染病例中，还应评估肝病病因，包括酒精滥用、心脏和肾脏疾病、自身免疫性疾病、遗传性和代谢性肝病（如遗传性血色病、糖尿病和肥胖症）以及药物性肝毒性。

每3至6个月，HBV/HIV合并感染者应通过超声和甲胎蛋白（AFP）测量筛查HCC。必要时，可采用CT或MRI进行早期HCC检测。多伦多HCC风险指数和年龄-男性-白蛋白-胆红素-血小板风险评分等预测模型可提高合并感染患者早期肝癌诊断的效率与精确度，实现风险分层并制定个性化管理方案。近期研究强调了PAGE-B评分在预测HBV和HIV合并感染者HCC风险方面的有效性。一项对近3000例患者进行近十年监测的研究显示，PAGE-B评分低于10意味着5年内不发生HCC的可能性为99.4%。这一发现支持PAGE-B评分在有效分层HCC筛查患者方面的实用性。与多伦多HCC风险指数等其他预测模型相结合，PAGE-B评分有助于对合并感染患者的HCC风险进行细致评估和个性化管理。

HBV/HIV合并感染的治疗

根据当前指南，所有合并感染患者无论CD4+细胞计数或HBV相关因素（如病毒载量和ALT升高）如何，均应接受针对HBV感染的抗病毒治疗（ART）。在开始抗ART之前，必须确保获得患者的合作和知情同意，并提供教育以提高治疗依从性。无抗病毒延迟指征的患者应尽快开始ART，甚至可在诊断当天启动。启动ART前，不建议单独使用TDF、3TC、恩替卡韦、替比夫定或阿德福韦酯治疗乙肝，以免诱发HIV耐药。既往有报道HBV/HIV合并感染人群使用恩替卡韦治疗HBV后诱发HIV病毒 M184V突变。HBV/HIV合并感染者的ART方案应包含两个抗HBV活性药物，推荐使用富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）或替诺福韦艾拉酚胺（TAF）联合拉米夫定（3TC）或恩曲他滨（FTC）。由于3TC治疗HBV的耐药屏障低，4年耐药率可达90%, 因此应避免在合并感染人群中单独使用其来抗HBV。与HBV单一感染患者不同，HBV/HIV合并感染需要长期ART。

在ART期间，建议进行肝脏成像检测，并定期监测HBV标志物，包括血清HBV DNA水平、肝酶和甲胎蛋白（AFP）。TDF或TAF是强效抗HBV药物，迄今为止，国内外均无HBV对其发生耐药的病例报告。如果在ART期间，HBV DNA水平升高，首先需考虑患者依从性问题。此外，如果患者存在消化道症状，可能会影响药物吸收效果，需要检测其血药浓度。

HBV/HIV合并感染的治疗结局

多项研究发现，HBV/HIV合并感染者和HIV单一感染者接受ART后的HIV RNA抑制率和CD4+ T淋巴细胞计数恢复效果相似，这表明，合并感染对ART的病毒学和免疫学反应没有显著影响。此外，合并感染者接受ART后可实现极高HBV DNA抑制率，并可获得显著血清学转换。TDF对HBV和HIV具有高度活性，长期使用可减少HBV单一感染患者的肝脏坏死性炎症和纤维化。在赞比亚一项长期观察成人HBV/HIV合并感染者接受以TDF为基础抗病毒方案的研究，患者达到一定程度纤维化和肝硬化的逆转率，无一例发生HCC。但也有研究报道不能获得上述积极结果。

目前HBV治疗的理想目标是达到功能性治愈，其定义为：通过治疗实现血清HBV DNA持续检测不到及HBsAg转阴（可伴随抗-HBs抗体出现），同时ALT复常且肝脏组织学改善，并在停药后仍能维持上述应答状态。在HBV单一感染患者中，核苷（酸）类似物（NAs）治疗诱导的血清HBsAg清除率较低（约每100人年1例）。有报道，HBV/HIV合并感染患者血清HBsAg清除率的合并率为每100人年2.39例。一项多中心、随机、对照、双盲试验，探讨了每日口服TAF+ FTC+比克替拉韦或TDF +FTC+多替拉韦，治疗HBV/HIV合并感染初治患者的疗效。243例患者治疗96周后，44例（18%）发生血清HBsAg清除，可能与ART后的免疫重建增强了HBV特异性免疫功能及HBsAg清除能力有关。另外一个来自广州八院为期11年的大样本回顾性研究显示，HBV/HIV合并感染者如果ART后6个月内发生ALT升高，其HBsAg清除率会更高。此外，与ART后ALT正常患者相比，ALT升高患者后ART后CD4+ T淋巴细胞计数和CD4+/CD8+比值提升更快，这提示，免疫诱导ALT升高有利于HBsAg清除。然而，其背后的免疫学机制仍需进一步探究。

干扰素可以通过直接抗病毒作用（如通过激活JAK-STAT信号通路诱导APOBEC3等抗病毒蛋白表达，抑制HBV DNA复制及病毒颗粒组装），以及协同免疫调节作用（如增强NK细胞介导的天然免疫及T细胞驱动的适应性免疫），实现持续HBV病毒控制。近年，随着干扰素在单一HBV感染人群的推广应用，其方案不断优化，而且适应症不断扩大，成为乙肝功能性治愈的重要手段。对于NAs治疗后的优势人群（即HBsAg＜1500 IU/ml, HBeAg阴性，HBVDNA小于100 IU/ml），联合干扰素治疗能显著提高HBsAg清除率。

对HBV/HIV合并感染者使用干扰素治疗的文献报道，最早来源于1993年。当时10名合并感染患者在接受齐多夫定的同时，接受干扰素治疗。尽管这种联合疗法耐受性良好，但仅有2名患者实现持续病毒学和生化学应答及HBeAg血清转换，而且仅有1名患者发生HBsAg转阴，但未产生乙肝表面抗体。有个小样本研究发现，长效干扰素联合ART治疗HBV/HIV合并感染者具有良好的安全性和耐受性，但是否能实现HBsAg高清除率，仍需进一步探索。

近年来，针对HBV复制周期多个阶段开发的新药研究已经取得较大进展，正在进行临床前和临床试验，对其有效性和安全性仍未确定。而且这些药物的临床试验局限于HBV单一感染者，对于HBV/HIV合并感染者的治疗效果缺乏相应研究。

结论

HBV/HIV合并感染会显著增加肝病风险及非艾滋病相关死亡，需对两种病毒复杂的相互作用及其对肝病进展的影响进行深入研究。临床管理上，需加强HBV/HIV合并感染者的筛查与长期随访，密切监测其肝病进展及肝癌发生风险。此外，需加强新型治疗药物和策略的研发，以实现HBV功能性治愈。

参考文献

He Y, Lin W, Gu F, et al. Co-infection with hepatitis B and human immunodeficiency virus: epidemiology, pathogenesis, and treatment. Infect Dis Immun 2025;5(1):56–61. doi: 10.1097/ID9.0000000000000123

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