免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)已经彻底改变肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的治疗范式。然而，许多HCC病人对ICIs治疗仍然存在豁免以及疗效低下等问题。对于消化道肿瘤，饮食疗法成为肿瘤热门的治疗策略之一。目前尚不清楚饮食调节联合ICIs的疗法是否可用于缓解HCC免疫治疗较差的现状。该研究旨在探讨饮食调节是否能使HCC肿瘤对免疫治疗增敏。

越来越多的证据显示饮食调节，例如短期饥饿，模拟禁食饮食，卡路里限制饮食以及生酮饮食等等，对癌症进展以及治疗具有极为重要的意义。尤其对于消化道肿瘤，饮食疗法可以改善肿瘤化疗以及靶向治疗等。然而对免疫治疗尤其是对HCC的免疫治疗影响的研究尚少。该研究旨在探索短期饥饿对肝癌免疫微环境的调节以及免疫治疗的影响。

作者团队首先探索了短期饥饿(short-term starvation，STS)相较于卡路里限制饮食对HCC治疗效果更好。其次，使用多种肝癌小鼠模型验证了短期饥饿可以抑制小鼠肝癌进展。短期饥饿可以改善小鼠肝癌免疫微环境，并且主要调节巨噬细胞和CD8+T细胞功能，包括增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，以及CD8+T细胞对肿瘤细胞的杀伤等。

短期饥饿与免疫治疗（anti-PD-1/L1）结合相较于单一疗法更具优势，尤其对于anti-PD-L1的增敏效果更好，这是由于短期饥饿改善巨噬细胞功能的同时，限制了巨噬细胞外泌体PD-L1的分泌，使得外泌体PD-L1一定程度上与PD-L1抗体结合减少进而增强了anti-PD-L1的治疗效果。

该研究为饮食调节HCC的免疫治疗提供了重要的见解，证明短期饥饿通过触发一系列以增强肿瘤相关巨噬细胞抗肿瘤功能和减少外泌体PD-L1分泌为中心的抗肿瘤免疫反应，进而抑制HCC进展并重塑免疫微环境。

饮食调节已然成为肿瘤治疗不可或缺的辅助策略，短期饥饿联合ICIs可诱导较好的肿瘤消退和持久的免疫记忆反应，可能是一种具有潜力的免疫治疗辅助策略。对于饮食调节联合免疫治疗的临床应用仍需进一步优化，以最大化程度提高病人依从性和安全性。

通讯作者

张万广

• 主任医师，三级教授，博导

• 华中科技大学同济医学院附属同济医院肝脏外科中心常务副主任

• 作为主要完成人获得教育部科学技术进步奖二等奖以及湖北省科技成果推广奖一等奖等。先后主持国家自然科学基金4项、国家科技部重大专项课题子任务1项、湖北省科技创新计划项目1项、湖北省自然科学基金1项等。以第一作者/通讯作者在Gut, Nature Communications, Hepatology, Annals of surgery 等杂志发表多篇研究论著。

共同通讯

张占国

• 华中科技大学同济医学院附属同济医院肝脏外科中心教授，副主任医师

• 擅长肝胆胰恶性肿瘤的诊断、微创外科治疗及综合治疗，并从事肝癌靶向和免疫治疗机制探索

• 近年来在Hepatology, Cell Death & Differentiation，Advanced science 等期刊以第一作者或通讯作者发表SCI收录研究论文40余篇。主持国家自然科学基金和湖北省杰出青年基金等科研项目。入选华中学者卓越青年，湖北省医学青年拔尖人才（第一层次）。

第一作者

程 坤

• 华中科技大学同济医学院附属同济医院博士在读，师从张万广教授

• 以第一作者身份发表论文于Hepatology，Gut，Cancer communications（热点论文）等杂志，参与国家自然科学基金面上项目两项。

来源：CHESS 肝脏健康